İnsan genetiği araştırmalarındaki en heyecan verici gelişme, binlerce insanda genetik çeşitlilikte büyük ölçekli sistematik çalışmalar yapma yeteneği olmuştur. Bu genom çapında dernek çalışmaları (GWAS), birçok farklı karmaşık hastalık hakkındaki anlayışımızda devrim yarattı.

Ancak bu gelişmelere rağmen, birçok sağlık koşulunun kalıtım derecesinin küçük bir kısmını hala açıklayabiliyoruz. Laboratuvarımın yaptığı bir çalışmada az önce Science dergisinde yayınlandıBir kişinin özelliklerinin, önceki çalışmalarda göz ardı edilen genomun beklenmedik bir kısmındaki genetik çeşitlilikten güçlü bir şekilde etkilenebileceğini göstermekteyiz.

Bir kişinin özelliklerini belirlemede genetiğin yanında rol oynayan çevresel faktörler de rahimde bulunur. Yavrular rahim içindeyken, annelerinin çevresel olarak yaşadıkları (diyet, stres, sigara içme dahil), yavru olduklarında yetişkin olduklarında özelliklerini etkileme potansiyeline sahiptir. Bu “gelişimsel programlama” nın, bugün görülen obezite salgına büyük bir katkıda bulunduğu anlaşılmaktadır.

Bu süreçte anahtar oyuncu epigenetiktir. Epigenetik, genomun dışına oturan ve hangi DNA bitlerini daha aktif veya inaktif hale getireceğini belirleyen modifikasyonlardır. Bu tür bir modifikasyon, DNA'nın, metil grupları adı verilen bileşiklerle etiketlenmesini içerir. Metil grupları, genlerin ifade edilip edilmediğini (açık) veya belirlemediğini belirler. Karaciğer hücreleri ve böbrek hücreleri, epigenetik işaretlerinden ayrı olarak genetik olarak aynıdır. Rahimdeki fakir bir ortama cevaben, bir yavrunun epigenetik profilinin değişeceği öne sürülmüştür.

Çalışmamızda düşük proteinli bir diyet (% 8% protein) ve normal bir diyet (% 20% protein) verildiğinde hamile farelerin yavrularını karşılaştırdık. Sütten kesildikten sonra, tüm yavrulara normal bir diyet uygulandı. Daha sonra, yavruların DNA metilasyonundaki farka baktık; anneleri düşük proteinli diyeti olan fareleri, anneleri normal bir diyeti olanlarla karşılaştırarak.

Yanlış yere bakmak

Başlangıçta hiçbir şey bulamadık, bu büyük bir sürprizdi, ancak daha sonra ribozomal DNA (rDNA) verilerine baktık ve çok büyük epigenetik farklılıklar bulduk. Ribozomal DNA, hücre içindeki protein yapan makineler olan ribozomları oluşturan genetik materyaldir.

Hücreler strese girdiğinde - örneğin besin seviyeleri düşük olduğunda - protein üretimini hayatta kalma stratejisi olarak değiştirir. Anneleri düşük proteinli bir diyetle beslenen farelerde, metillenmiş rDNA olduklarını gördük. Bu, rDNA'larının ekspresyonunu yavaşlattı ve daha küçük yavrularla sonuçlandı -% 25 kadar hafif.

Bu epigenetik etkiler, yavrular rahim içindeyken kritik bir gelişimsel pencerede meydana gelir, ancak yetişkinlikte kalan kalıcı bir etkidir. Bu nedenle, bir annenin düşük proteinli diyetinin hamileyken, yavruların epigenetik durumu ve kilosu üzerinde, yavruların, döküldükten sonra kendi diyetlerinden daha şiddetli bir sonucu olması muhtemeldir.

Epigenetik belirteçlerin ötesine baktığımızda, rDNA'nın temel genetik dizisine baktığımızda daha da büyük bir sürpriz bulduk. Çalışmadaki tüm farelerin genetik olarak özdeş olmasına rağmen, tek tek fareler arasındaki rDNA'nın genetik olarak özdeş olmadığını - ve tek bir fare içinde bile, rDNA'nın farklı kopyalarının genetik olarak farklı olduğunu gördük. Bu nedenle rDNA'da, yavruların niteliklerinin belirlenmesinde de büyük rol oynayan büyük farklılıklar vardır.

Herhangi bir genomda, birçok rDNA kopyası vardır ve rDNA'nın tüm kopyalarının epigenetik olarak aynı şekilde yanıt vermediğini tespit ettik. Sadece bir tür rDNA - “A değişken” - metilasyona uğramış ve ağırlığı etkilemiş görünüyordu. Bu, belirli bir farenin epigenetik tepkisinin, rDNA'larının genetik çeşitliliği ile belirlendiği anlamına gelir - daha fazla A-değişkenli rDNA'ya sahip olanlar daha küçüktür.

Kalıtım derecesi (hastalık riskinin genetik faktörlerle ne kadar açıklandığı) tip 2 diyabetin farklı çalışmalarda% 25 ve% 80 arasında olduğu tahmin edilmiştir. Bununla birlikte, tip 20 diyabetin kalıtılabilirliğinin sadece% 2'i, hastalığı olan kişilerin genom çalışmaları ile açıklanmıştır.

Ribozomal DNA'nın genetik çeşitliliğinin bu kadar güçlü bir etkiye sahip olduğu gerçeği, insanlarda bulunan GWAS'ların bulmacanın önemli bir kısmını kaçırabileceğini, çünkü şimdiye kadar insanların genomlarının sadece tek bir kopyasına baktıklarını göstermektedir. İnsanlarda rDNA'nın genetik ve epigenetik analizi, çeşitli insan hastalıklarına ilişkin çok önemli bilgiler verebilir.

Yazar hakkında

Vardhman Rakyan, Epigenetik Profesörü, Londra Queen Mary Üniversitesi

Bu yazı orijinalinde Konuşma. Okumak Orijinal makale.

İlgili Kitaplar

at InnerSelf Pazarı ve Amazon